本剧以追查十年前“绝世神药”绑架案的幕后凶手为故事核心，讲述了被封建婚姻束缚的侯府庶女苏沫与遭受陷害被迫替妹出嫁的沈钰阴差阳错成“姑嫂”，共同携手面对多重困难，一对欢喜冤家收获爱和成长的故事。
20世纪80年代初，中国人民渐渐从十年动乱的灾难中复苏，正开始展望充满希望和幸福的新生活。在北京的一条胡同中，居住着一户普通人家，心直口快的刘母（韩影 饰）含辛茹苦拉扯两个女儿长大。长女慧芳（张凯丽 饰）善良孝顺，她喜欢上了同工厂出身知识分子家庭的王沪生（孙松 饰），于是不顾母亲的反对与之结为夫妻。婚后的生活磕磕绊绊，不同家庭和文化背景让夫妻俩的相处充满芥蒂，慧芳收养了一名弃婴，取名小芳，同厂爱慕她的宋大成则尽心帮助刘家打理一切。 平凡人物的一生虽然充满磨难与考验，但是刘慧芳的经历让我们相信：好人一生平安。
元朝末年，民不聊生，陈友谅打抱不平怒伤元军，逃至皇觉寺躲藏。寺旁放牛为生的朱元璋救下陈友谅，两人结为兄弟。朱元璋和马鸾英青梅竹马私定终身，但被马家长辈强行拆散。刘伯温下山，寻找“真命天子”及五虎将，他误以为陈友谅为天子，一路保护，直到陈友谅投靠徐寿辉，刘伯温才明白“真命天子”还不是这个人。朱元璋受人迫害，尝尽世态炎凉，幸而结识了徐达、胡大海、常遇春等好兄弟，众人投靠郭子兴，以拯救天下为己任。机缘巧合之下，朱元璋和马鸾英重逢，刘伯温也发现朱元璋才是“真命天子”，于是尽心尽力辅佐他。天下群雄纷起，并自立为王，陈友谅和朱元璋各为其主兵戎相见，二人各展其能，陈友谅败下阵来。朱元璋念及旧恩欲放友谅，但友谅自刎而亡。朱元璋悲伤之余，率众部领扫平狼烟，开国之基，国号大明。
