本剧反映周恩来从1938年底代表中国共产党同国民党进行国共合作、领导南方局、国统区和南方各省党的工作、军队工作、情报工作、统战工作及宣传文化教育工作。首次全景式展示了皖南事变、重庆大轰炸、双十协、四八事件等重大历史事件，“重庆大轰炸”被再次搬上荧屏。 该剧通过汪精卫投敌，皖南事变，重庆大轰炸，国共在抗日中的冲突，周恩来结识多民主、知名人士、从张冲、张治中、冯玉祥到黄炎培、张澜、马寅初、梁漱溟、陶行知、郭沫若、阳翰笙、胡风、老舍等，许多人是因为认识了周恩来才了解中国共产党。周恩来领导情报工作，王昆仑利用特殊身份，及时了解国民党上层动态，鼓动亲美派、太子派、爱国将领反对投降；阎宝航及时获取德国进攻苏联的情报；胡宗南身边的人准确提供蒋介石闪电进攻延安的情报。
九州大陆天启年，神医古小枫奉帝命前往海城救瘟。却遭神秘人攻击，被抛入湖中，朦胧中她看了任翼的身影。醒来的她却身处一个完全陌生的现代世界，为了查清真相，古小枫决定跟在急诊科实习医生任翼的身边，一段以漫画为媒介，跨越两个世界的奇幻爱情故事也由此展开。任翼起初抗拒，最终被古小枫高超的医术和善良的性格所折服，两人携手治病救人，相约步入婚姻的殿堂。但身处两个世界的她们，注定只是彼此的过客。
故事发生在解放战争时期。山东某县组织部长常山（刘小浩 饰），奉县委之命，带孟思远（杜淳 饰）、王三成（印小天 饰）、娄振（李帅 饰）等干部率支前队伍奔赴淮海战场。战役后，地委书记唐智先（刘之冰 饰）传达中央精神，决定从山东抽调15000名干部随大军南下，接管解放区政权。常山因老母体弱多病，报名时产生过动摇，王三成与好强的媳妇达成协定，女人在家带孩子种地，他随军南下。娄振因家中三代单传，加之老婆怀孕，他想留在家中，遭到他人的讥讽。当第一批南下人员报到后，周玉（李小冉 饰）也出现在了名单中。由于名单中没有孟思远的名字，他遭到司徒梅（车晓 饰）的奚落，在母亲的劝说下，他走进了南下的队伍……
