文物专家陈友熙身受神秘诅咒，闽叔的出现让众人再次集结闯雪山秘境。在灵霄珠产生致命威胁时，陈友熙利用绣花鞋中记载的数学模型化解危机，拯救了朋友与爱人，守护了古代文明遗迹。
踏入二十一世纪的上海再次肩负起历史重任，成为中国对外贸易的重要港口。当各国外商尽力在上海分一杯羹之际，沈氏家族掌门人沈正山从大马迁至上海已二十余年，事业愈做愈大，沈氏集团也成为沪上首屈一指的大企业。 正山育有一子家伟，一女家敏，二人皆继承其父狠辣个性，并为争家产一事明争暗斗。大马青年区仲文的介入又使一场掩盖多年的悲欢恋情大曝天下。原来正山继室李燕当年与任司机的仲文父亲发生恋情并有了爱情结晶，正山得之大受打击，一次酒醉后又把女佣秀莲奸污，并举家迁往上海，李燕到沪后产下一子，取名家伟。秀莲与信安结合后，也产下正山的儿子仲文。
周筱风是东立医院心内科副主任医师，他性格内敛，工作生活严格自律，是科主任白及和院领导的重点培养对象，是心内科的骨干。他与性格直率冲动的心外医生林逸成为冠脉小组的搭档，两人医疗理念不同，分歧很大。林逸也是刚入职不久，之前在西立医院只专注做手术，缺少与同事的交流和协作，他的直属领导兼老师曹诺亚认为这不利于他成长，因此推荐他去东立医院新成立的心脏中心工作。周筱风的妹妹方筱然为了追求自己的理想，也为了缓和哥哥与母亲的关系，考入东立医院成为心外重症监护室医生。三个人在治病救人的过程中，由不理解、对峙到相互欣赏、扶持，成为了很好的工作伙伴。
小海觉得戒毒痛苦，来找花锦帮忙借钱。自从染上毒瘾后，为了填补购买毒品的无底洞，他完全失去了廉耻，像挤牙膏一样不停压榨本来就并不富裕的母亲，最后导致她痛苦之下选择了自杀。
初试身手，雷鸣警探遭遇第一案，痴情怨女巧施连环计，女毒贩浴室命案故布疑阵，警探雷鸣顺藤捉瓜智擒幕后毒枭。笃信基督的退休女教师康亚馨在骚扰电话中听到了基督教葬礼的致词，悉心照料她的女学生，却原是她远在他乡儿子的未婚妻，无微不至的关怀背后带来的竟是死神的请柬。身处婚姻危机之中的唐一鸣见到自己公司的员工奚雄之妹后，对她一见钟情。为了摆脱红杏出墙的妻子，唐与奚兄妹合谋杀害了她。新婚的丈夫出差南方期间却溺毙在本市的泳池内，百米外的树丛中有其寻欢作乐的痕迹。夏紫薇得知消息后难以置信。疑凶不久即落网。本案似乎可告结束，但雷鸣探长又发现惊人线索。盘山公路上发现一具女尸，车祸假象的背后引出一段杀人抛尸的命案，探长雷鸣此时却因伤住院，但他运畴帷幄，遥控指挥，侦破期间，命案一再发生，线索一再中断，悬疑诡异的案情中，探长雷鸣机智寻找着破译真相的密码。
20世纪30年代，国内外局势风起云涌，动荡不安。作为重要通商口岸的上海滩，更成为西洋买办、贪官污吏、奸佞商贾、黑帮土匪、军阀恶霸龙蛇混杂、缠斗角力的斗兽场。曾经风云一时的火神帮帮主唐英明（杜志国 饰）决心金盆洗手，买下豪华邮轮荣华号尽享富贵。谁知在内儿子豪杰耽迷烟土，在外又有接二连三杀人疑案给荣华号罩上一层阴影。昔日兄弟反目成仇，这一切令唐英明心灰意冷，退意迫切。无奈人在江湖身不由己，他无法拜托前半生的业力纠缠，更无法置身这个动荡时局之外。警察局长、日本人接连将罪恶之手伸向荣华号，而英明另一个儿子唐豪强（黄海波 饰）则被推向了波澜的最前沿。
