清朝初年，天下始乱未定。扬州妓女之子韦小宝（黄晓明 饰）机敏狡黠，不学无术。他偶然救助江洋大盗茅十八，遂得以上京，更混入宫中成为老太监海大富身边的一名用来打探消息的“小太监”。宫中暗潮汹涌，斗争不断。小宝巧妙与各方势力周旋，凭借纯真与仗义取得康熙的信任，进而拿下居功自傲的元老大臣鳌拜（徐锦江 饰）从此成为康熙身边的红人。但鳌拜只是众多野心家中的一位，西南有吴三桂蠢蠢欲动、台湾有前朝的郑家势力寻找时机、北有俄罗斯罗刹国扩张疆土、辽东有神龙教兴风作浪。此外，小宝的师傅天地会总舵主陈近南（祝延平 饰）高举反清复明大旗，誓取康熙项上人头。小宝游刃有余、八面玲珑，不仅习得一身武功，还娶回七位美艳娇妻，在乱世之中书写着一个小人物的传奇…… 本片根据武侠小说家金庸的同名原著改编。
剧中以居住在北京的三家人为主要发展：代表殷实中坚份子的姚思远一家、代表清流的曾文朴一家、代表腐败的牛思道一家。于此大时代动荡之际，三家人见证了中国人从封建到民主的过程，个人或被时代洪流吞没、或与时代俱进成就个人修为，当时移境迁，蓦然回首，方觉悟近四十年一场京华梦，不过浮云苍狗和过眼烟云，真正留驻心中的还是亘古不变的人间之爱。
“煤都”淮海市，一列火车疾驶而来，铁路上打闹的孩子们没有意识到危险的来临，乔小龙父亲见状大喊前去相救，孩子得救了，小龙却永远失去了父亲。吴淮生母亲收养了小龙。从此吴淮生、孔大钧、刘国梁、乔小龙几个小伙伴成为了不是亲兄弟胜似新兄弟的好朋友。十几年后，乔小龙已是上海事业有成的律师。一天深夜，二哥孔大钧不期而至，原来他经营的矿井发生瓦斯大爆炸，矿工死伤无数。淮海警方正在全力通缉他。而带队的就是刑警队长刘国梁。大哥吴淮生打来电话，以至警察扑空。 在小龙的劝说下，大钧决定自首。就在警察到来之时，孔大钧却神秘失踪，刘国梁将小龙拘留。一时间，淮海上下云生雾起。 友情、爱情、骨肉情、手足相残；案情、亲情、兄弟情、生离死别。
少年符生不谙世事，唯独痴迷医学，非常规的行医手段让城中百姓对他又爱又怕。一桩突如其来的“百医之死”案，不仅令他痛失父亲，更使他蒙上弑父凶手的污名。绝境之中，幸得前来寻医的西川郡主文珏与仗义游侠顾天出手搭救，这才死里逃生。为报救命之恩，符生答应随文珏前往西川救治其父。而在整理父亲遗物时，符生意外发现一个秘密，原来这世间竟藏有一件关乎社稷安稳之物——天书宝藏。百医惨死之局，正是因它而起。更令他心惊的是，宝藏所藏之地，正指向西川；而开启一切的钥匙，竟就在自己手中。为查明真相、也为守护百姓安宁，符生与文珏、顾天并肩踏上寻找“天书”的险途。谜案环环相扣，奇诡之事接连不断，三人在这热血与阴谋交织的旅途中步步为营。然而符生并不知道，他这一步步入局，已在西川城中掀起暗涌波澜……
