踏入二十一世纪的上海再次肩负起历史重任，成为中国对外贸易的重要港口。当各国外商尽力在上海分一杯羹之际，沈氏家族掌门人沈正山从大马迁至上海已二十余年，事业愈做愈大，沈氏集团也成为沪上首屈一指的大企业。 正山育有一子家伟，一女家敏，二人皆继承其父狠辣个性，并为争家产一事明争暗斗。大马青年区仲文的介入又使一场掩盖多年的悲欢恋情大曝天下。原来正山继室李燕当年与任司机的仲文父亲发生恋情并有了爱情结晶，正山得之大受打击，一次酒醉后又把女佣秀莲奸污，并举家迁往上海，李燕到沪后产下一子，取名家伟。秀莲与信安结合后，也产下正山的儿子仲文。
贞元年间，因掌管人、妖两界的白泽神女意外身亡，白泽令不知所踪，妖兽在人间肆意流窜，作恶多端，且发生越来越多血腥凶案。此时已化为人形的百妖之首“朱厌化名赵远舟，主动“投诚”，提出协助朝廷组建缉妖司，缉妖平乱。文潇带着对赵远舟的防备与怀疑加入缉妖司，与青梅竹马的缉妖司领事、精通探案和剑术的卓翼宸;曾是崇武营猎妖人的高冷弓箭手裴思婧;精通医术善良且怂的神童大夫白玖一道，组成了缉妖司捉妖小队，《山海经》 中所记载的妖兽一 一出现在众人面前。在破案过程中，众人逐渐发现妖兽作恶背后的残酷真相。一边是天下大任，一边是爱人归于尘土，缉妖小分队坚不可摧的情谊、大荒顶级妖兽与神女的爱情是否能打破这种两难抉择?
