《乘龙怪婿4》延续前3部紧扣时事、借古讽今的风格，人物命运发生的戏剧性变化是该武德训因一文钱的失误而下台，沦为一心奋发的打工族；贾发为缴银两保"公爵"称号而四处找钱；尚下九当上了镇官却志大才疏；贾夫人无意中得到深厚内功四处发威……一系列喜剧反差也随着人物命运的变化而产生：武德训平民身份和官腔的反差、尚下九贵为镇官与小市民习气的反差、万金尤富婆身份与长舌妇本质的反差等等。而貂蝉的新对手，东北青年冬豪冲也将登场，进入客栈当伙计，与美女老板貂蝉展开一段迂回而浪漫的爱情。
民国实习法医陶臻妍（董颜 饰）在与私家侦探顾南川（高铭辰 饰）因一起命案相识，又因邮票恶魔连环杀手的出现命运相连，开启联手，共破奇案。 凭借陶臻妍出色的法医知识和顾南川严谨的推理，一桩桩案件拨开迷雾显出真相，案件之间千丝万缕的线索都指向了邮票恶魔，重现江湖。当年陶臻妍的哥哥被判为邮票恶魔失去了生命，她的家人为此背负上了杀人魔之血的恶名，而顾南川的父母皆是丧命于恶魔邮票之手，两人与邮票恶魔不共戴天，一场正邪对抗就此拉开序幕…
许橙是一名全职家庭主妇，丈夫陆衍是私人医院的主治医师。结婚五年，二人生了一个可爱的女儿陆嘉嘉。一年前，许橙开始出现睡眠障碍，且越发严重，偶尔还会产生幻觉自残或伤人。然而，一场车祸却改变了这桩原本美满的婚姻。车辆坠入湖水中的陆衍幸得路人救助捡回一条命，但许橙却失踪了。
在田家的安排下，曹家望（邵桐）调进省城，当上了某医院的内科主任，举家搬迁到省城。玉辉（魏巍）得益婷婷（岳菁蔚）父亲的帮助，在省城的开发区做工，金凤（白珊）也随玉辉搬迁到开发区居住。 金凤为翠娥举办寿宴，不料横生枝节，工人肇事将玉辉、婷婷扣押…… 黎家生意倒闭，家境陡然跌入深渊，黎父到南方治病，玉辉受黎父之托，精心照料婷婷并相爱，而暗恋着玉辉的家欣则陷入痛苦之中不可自拔，最后下嫁张建良。 曹家望与田文慧婚后，依然为了翠娥（刘丹）的安置不断发生龃龉。先是哄骗翠娥进精神病院，后来在淑霞的怂恿下，将翠娥送到乡下树根家，树根待翠娥如同畜生，成天用狗链子将翠娥锁住…… 张建良知道家欣暗恋玉辉，则对家欣百般折磨虐待；玉辉得知家欣是为自己而被迫下嫁建良，内心痛苦可又无奈。 家望假意孝敬后母金凤，博取了“十佳青年”的虚名。武雄得知，愤而动手打了家望；文慧生下孩子贤贤，...
该剧讲述了飒爽的神外医生刘梓懿（辛芷蕾 饰）在与男友准备结婚之际，发现男友因特殊原因被送到自己工作的医院，备受打击却要体面地结束这段关系；乐观的心外医生秦文彬（白客 饰）看似玩世不恭，实则心里有数，工作上一帆风顺，婚姻却亮起红灯，不知何去何从。
